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TB01研讨中国部队数据举座获益趋势与大家东谈主群一致，Dato-DXd兼顾疗效与安全性，或为中国HR+/HER2-经治晚期休养带来新弃取。

HR+/HER2-亚型约占总体乳腺癌的70%。 当今，CDK4/6阻止剂（CDK4/6i）汇注内分泌休养（ET）模式还是被各大指南和众人共鸣保举为晚期一线首选决策。 CDK4/6i休养失败后，尽管可选决策多种各种，但各有局限性，当今尚无转圜轨范休养保举。 关于耐药后病情陆续进展的患者来说，若何进一步擢升其生涯获益，依然是临床亟待攻克的关节贫窭。 新式抗体偶联药物（ADC）在CDK4/6i经治后的休养中具备遍及的驾御出路。

Dato-DXd动作一种新式的TROP2靶向ADC，其在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性已在TROPION-Breast 01（TB-01）研讨中得到阐述，该研讨终局在多个进军学术会议上公布。其中，在2024年欧洲内科学会亚洲（ESMO Asia）年会上公布的中国亚组的数据（选录号：38MO）自满，患者的无进展生涯期（PFS）、客不雅缓解率（ORR）以及休养安全性均显贵擢升，呈现出与大家东谈主群一致的生涯获益趋势。这进一步印证了Dato-DXd在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的特等休养后劲，有望成为其在中国获批上市的进军依据。

基于以上布景，医学界肿瘤频谈特邀天津医科大学肿瘤病院郝春芳进修衔尾TB-01研讨最新进展，真切解读TROP2靶向ADC在乳腺癌休养限制的研讨进展和驾御地方。本文特此整理精彩不雅点，以飨读者。

Q1、TB-01研讨的中国部队生涯终局为Dato-DXd在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的驾御提供了字据支柱，有望成为其在中国获批上市的进军循证依据，能否请您纯粹先容一下这次大会公布的中国部队数据？其中有哪些亮点值得柔和？

郝春芳 进修

郝春芳进修：TB-01研讨是一项大繁密中心、通达、立地标签的III期临床研讨，纳入既往ET经治后进展或不相宜ET（至少继承过一种系统性休养决策）的不成手术切除或转化性HR+/HER2低抒发或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+ / ISH-）乳腺癌患者，旨在评估TROP2靶向ADC Dato-DXd对比研讨者弃取的化疗决策（ICC）在此类患者中的疗效和安全性。

此前，TB-01研讨在大家总体东谈主群中的临床疗效及安全性数据已在海外大会上公布，并于2024年9月在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上发表。终局自满[1]，中位无进展生涯期（mPFS）方面，Dato-DXd组与ICC组比较赢得了统计学显贵且具有临床真义的改善（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63，P<0.0001），缩短疾病进展和弃世风险约37%；客不雅缓解率（ORR）方面，Dato-DXd组相较于ICC组提高了13.5%（36.4% vs 22.9%）。安全性方面，Dato-DXd组中≥3级休养有关不良事件（TRAEs）发生率不到ICC组的一半（20.8% vs 44.7%），≥3级中性粒细胞减少症发生率比ICC组缩短近30%（1.1% vs 30.8%）。

值得柔和的是，在TB-01研讨统统分析集的732例患者中，共有83例（11.3%）中国患者继承了立地休养（Dato-DXd组：44例；ICC组：39例），其中CDK4/6i经治患者差异为34例（77.3%）和24例（41.8%），两组患者中位年事差异为50岁和48岁。适度2023年7月，Dato-DXd组有22.7%的患者仍在休养，ICC组有8.3%的患者仍在休养。两组中位随访时期差异为9.7个月和9.2个月。

2024年ESMO Asia大会公布的TB-01中国亚组数据自满[2]，在疗效方面，关于主要绝顶，Dato-DXd组经BICR评估的mPFS比较ICC组取得了显贵改善（8.1个月 vs 4.2个月，HR=0.54，95%CI，0.30–0.96），较大家意向休养（ITT）东谈主群数据发达更优。关于次要绝顶，Dato-DXd组患者的ORR彰着高于ICC组（38.6% vs 17.9%），中位至初度后续休养时期（TFST）显贵延长（8.6个月 vs 4.5个月）。安全性方面，Dato-DXd组≥3级TRAEs和严重休养时期不良事件（TEAEs）的发生率均不及ICC组一半（≥3级TRAEs：27.3% vs 55.6%；严重TEAEs：11.4% vs 25%）。Dato-DXd组最常见的TRAEs为恶心（47.7%），ICC组为贫血（52.8%）。衔尾大家部队安全性数据不错看出，中国部队的安全性特征与大家部队一致，且大齐不良事件为1-2级。

图1 TB-01研讨中国部队数据：PFS分析

图2 TB-01研讨中国部队数据：ORR和TFST分析

总体而言，这些数据与大家总东谈主群展现出了一致的显贵获益趋势与可控安全性，进一步支柱Dato-DXd动作CDK4/6i经治后HR+/HER2-晚期进展乳腺癌患者的用药弃取。此前，基于TB-01研讨的大家数据，Dato-DXd已在日本获批上市，用于休养继承过化疗后的HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+ / ISH-）的不成切除或复发性乳腺癌成东谈主患者。当今，中国国度药品监督处置局（NMPA）药品审评中心（CDE）和好意思国食物药品监督处置局（FDA）关于Dato-DXd的新药上市肯求和生物成品许可肯求（BLA）均在受理审批当中，肯求用于休养既往在不成切除或转化性疾病阶段继承过系总揽疗的HR+/HER2-不成切除或转化性乳腺癌成东谈主患者。此外，Dato-DXd也已被2024版《中国晚期乳腺癌轨范诊疗指南》纳入HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的可选决策中[3]。

Q2、CDK4/6i+ET是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线轨范休养决策，而关于一线休养后进展的患者尚无明确的轨范休养决策保举。针对此逆境，能否请您谈谈TROP2靶向ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线中的休养后劲与驾御价值？

郝春芳 进修

郝春芳进修：从刻下HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床扩充来看，关于CDK4/6i+ET一线休养后进展的患者，后续休养很难已毕显贵的PFS突破。连年来，可选的休养决策渐渐丰富，包括CDK4/6i跨线休养、口服弃取性雌激素受体降解剂（SERD）、ET汇注其他靶向药（PI3K阻止剂、AKT阻止剂、mTOR阻止剂、HDAC阻止剂等）、PARP阻止剂、化疗及ADC药物。当今CDK4/6i跨线休养在CDK4/6i经治患者中见效驾御的研讨字据并不充分，且总体获益有限；以内分泌为基础的休养主要倾向于内分泌明锐的东谈主群，内分泌耐药患者再次从中获益的进度较低；关于CDK4/6i耐药的患者，PARP阻止剂可能会受到肿瘤细胞内多种耐药通路的影响，导致疗效欠安，况且部分靶向药尚穷乏CDK4/6i经治东谈主群的大型III期研讨数据。当今，大齐患者的休养弃取仍局限于化疗，频频疗效欠安并随同难以忍耐的不良反映。

连年来，跟着理念和时期取得首要突破，ADC药物成为晚期乳腺癌休养限制一种颇有出路的弃取。东谈主柔润细胞名义糖卵白抗原2（TROP2）抒发于80%的乳腺癌患者（不分亚型），其抒发水平与肿瘤的侵袭性和预后密切有关，成为ADC药物在乳腺癌中的热点靶点之一 [4] 。此前，TB-01研讨已阐述了新式TROP2靶向ADC药物 Dato-DXd对经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的显贵疗效和安全性，期待Dato-DXd好像在国内尽早获批，为临床带来新的休养弃取。

除Dato-DXd除外，TROPiCS-02研讨和EVER-132-002研讨 [5] 教唆，戈沙妥珠单抗（SG）对比研讨者弃取的休养决策（TPC）一样好像改善HR+/HER2-转化性乳腺癌（mBC）患者的总生涯获益。此外，I/II 期研讨自满 [6] ，SKB264在HR+/HER2-mBC患者中的mPFS为11.1 个月，ORR为36.8%，TRAEs主要为血液学不良事件。这些研讨终局均教唆，TROP2靶向ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出令东谈主荧惑的生涯获益后劲，或能冲破在既往继承以内分泌为基础的休养后现存疗法获益有限的困局，尤其是为CDK4/6i经治东谈主群带来全新休养弃取。

此外，合理的汇注用药计策或能进一步增强TROP2靶向ADC的活性 [7] ，从而擢升临床休养效果，同期更好地均衡疗效与安全性。因此，若何优化TROP2靶向ADC和其他药物之间的“排兵列阵”计策，还需要进一步真切探索。但愿改日能知晓更多研讨数据，为乳腺癌休养带来新的但愿和可能。

Q3、 动作TROP2靶向ADC的代表性药物，您以为Dato-DXd从药物机制层面来看杰出的上风有哪些？能否请您分析一下Dato-DXd在乳腺癌休养限制的探索地方？

郝春芳 进修

郝春芳进修：Dato-DXd具有ADC药物的经典结构，由靶向TROP2的抗体hTINA1（Datopotamab）、细胞毒性药物拓扑异构酶I阻止剂DXd以及可裂解一语气子衔尾构成。鉴于TROP2靶点在皮肤、消化谈等组织器官的世俗漫步[8]，Dato-DXd扞拒体的亲和性及药物抗体比（DAR）进行了调度，拓宽了药物休养窗，更好地均衡了疗效与安全性[9-11]。载药DXd动作伊沙替康的活性代谢物，展现出更高的抗肿瘤活性；DXd能穿过周边肿瘤细胞表示旁不雅者效应，有助于克服肿瘤异质性；况且，DXd的半衰期较短，在游离景况下能马上代谢，这一脾气为其高安全性奠定了坚实基础[12]。Dato-DXd选拔可被溶酶体卵白酶特异性切割的GGFG四肽一语气子，比较于SG和SKB264选拔的pH明锐性可裂解一语气子好像在血浆中保抓相对幽静，缩短了脱靶效应，具有精确靶向、强效杀伤作用[10]。

图4 三款TROP2靶向ADC的结构筹算及特色

TB-01研讨已充分彰显了Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线休养中的辽远后劲，同期，针对三阴性乳腺癌（TNBC）患者，Dato-DXd的用药探索也在积极鼓动。I期TROPION-PanTumor01研讨[13]初步考据了Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌和TNBC后线休养中的抗肿瘤活性和可控安全性。

同期，Dato-DXd在乳腺癌休养中的驾御正安详向晚期一线鼓动，进一步探索在转化性三阴性乳腺癌（mTNBC）中的驾御后劲与安全性——

正在进行的III期、大家、多中心TROPION-Breast02（TB-02）研讨[14]（NCT05374512）旨在评估Dato-DXd与ICC比较在不相宜PD-1/PD-L1阻止剂休养的局部复发性或mTNBC患者中的疗效和安全性，期待积极终局尽早出炉，进一步完善TROP2靶向ADC药物在乳腺癌休养中的举座布局；

海外多中心III期TROPION-Breast05（TB-05）研讨[15]（NCT06103864）旨在进一步评估Dato-DXd汇注或不汇注度伐利尤单抗对比研讨者弃取的化疗汇注帕博利珠单抗休养PD-L1阳性局部复发、不成手术或mTNBC患者的疗效互异；

2023 ESMO大会公布的II期BEGONIA研讨[16]（NCT03742102）评估了Dato-DXd汇注度伐利尤单抗一线休养不成切除、局部晚期或转化性TNBC患者的安全性、耐受性和初步疗效。数据部队7的终局自满，中位随访时期11.7个月时，Dato-DXd汇注度伐利尤单抗组的ORR为79%，mPFS为13.8个月，中位DoR为15.5个月。安全性方面，最常见的TRAEs为胃肠谈不良反映，一般为初级别；休养有关ILD/肺炎发生率为5%（仅3例），且均为1-2级。然则，刻下样本量尚有限，期待在III期研讨中赢得幽静高效的休养后果，进而重塑临床扩充花样。总体而言，Dato-DXd汇注度伐利尤单抗在晚期mTNBC一线休养中展现出了辽远的抗肿瘤后劲，有望进一步丰富临床休养决策。

图5 BEGONIA部队7研讨筹算与终局

此外，Dato-DXd在乳腺癌休养限制的驾御布局正从晚期休养向早期休养蔓延——

正在进行的II期TROPION-Breast03（TB-03）研讨[17]（NCT05629585）旨在评估Dato-DXd汇注或不汇注度伐利尤单抗对比免疫检查点阻止剂（ICI）在经由新缓助休养后未达病理学透顶缓解（pCR）的I-III期TNBC患者中的疗效和安全性；

正在进行的III期TROPION-Breast04（TB-04）研讨 [18] （NCT06112379）旨在评估Dato-DXd汇注度伐利尤单抗新缓助/缓助休养TNBC或HR低抒发/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性。

要而论之，Dato-DXd无论是单药照旧汇注驾御，均在乳腺癌休养限制赢得了积极的研讨进展，杰出是Dato-DXd汇注免疫休养决策在TNBC中取得了显贵后果。当今，Dato-DXd的汇注驾御研讨主要蚁合在与PD-1/PD-L1阻止剂的组合。改日，仍需进一步研讨药物疗效与生物标识物之间的联系，以制定更精确的个体化休养决策。同期，汇注化疗、靶向疗法、抗血管生成剂以相配他免疫疗法的决策，还需更多的临床研讨和数据支柱，以优化休养计策，进一步擢升患者的生涯获益。

小结

一言以蔽之，Dato-DXd动作TROP2靶向ADC药物中的“杰出人物”，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性已得到了充分阐述，尤其为CDK4/6i经治东谈主群提供了休养新弃取。不仅如斯，Dato-DXd在TNBC休养中，从单药拓展到汇注的同期，积极探索从晚期后线到一线的休养决策，并有望将休养获益拓展至早期乳腺癌的新缓助休养阶段。期待早日公布更多令东谈主荧惑的研讨进展，进一步改写HER2阴性晚期乳腺癌的休养花样，为乳腺癌休养开导更多新路子。

众人简介

郝春芳 进修

医学博士 硕士生导师

天津市肿瘤病院空港病院乳腺内科 科主任

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会 委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌众人委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤防治科普专科委员会 委员

中国女医生协会乳腺专委会 常务委员

北京癌症防治学会乳腺癌后生委员会 副主任委员

中国医药栽植协会乳腺疾病专科委员会 委员

北京乳腺病防治学会个体化诊疗及MDT专委会 常务委员

天津市整合学会肿瘤心血管病专委会 副主任委员

天津市药理学会肿瘤药理专委会 委员

天津市医疗健康学会肿瘤专委会 委员

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参考文件：

[1] Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al.Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2024 Sep 12: JCO2400920.

[2]Wang SS, Zhang QY , Jiang ZF, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort. 2024 ESMO Asia 38MO.

[3]国度肿瘤质控中心乳腺癌众人委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专科委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研讨专科委员会. 中国晚期乳腺癌轨范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1079-1106.

[4]Hu Y, Zhu Y, Qi D, et al. TROP2-targeted therapy in breast cancer. Biomark Res. 2024 Aug 13,12(1): 82.

[5]Xu, B., Wang, S., Yan, M. et al. Sacituzumab govitecan in HR+HER2− metastatic breast cancer: the randomized phase 3 EVER-132-002 trial. Nat Med 30, 3709–3716 (2024).

[6]Ouyang Q，Yin Y，Song L，et al. SKB264 (MK-2870) in previously treated hormone receptor positive (HR+)/ HER2-negative metastatic breast cancer(mBC): Results from a phase I/II, single-arm, basket trial. 2023 ESMO 380MO.

[7]Jesús F, Sofia G, Abi V, et al. Antibody–drug conjugates: in search of partners of choice, Tre Can. 2023(4), 2405-8033.

[8]Stepan LP, Trueblood ES, Hale K, et al. Expression of Trop2 cell surface glycoprotein in normal and tumor tissues: potential implications as a cancer therapeutic target. J Histochem Cytochem, 2011, 59(7): 701-710.

[9]Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 22, 384(16): 1529-1541.

[10] Okajima D, Yasuda S, Maejima T, et al. Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody-drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells. Mol Cancer Ther. 2021 Dec, 20(12): 2329-2340.

[11] Cheng Y, Yuan X, Tian Q, et al. Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132. Front Oncol. 2022 Dec 23, 12:951589.

[12] Nagai Y, Oitate M, Shiozawa H, et al. Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in cynomolgus monkeys. Xenobiotica. 2019 Sep;49(9):1086-1096.

[13] Bardia A, Krop IE, Kogawa T, et al. Datopotamab Deruxtecan in Advanced or Metastatic HR+/HER2– and Triple-Negative Breast Cancer: Results From the Phase I TROPION-PanTumor01 Study. JCO 2024(42), 2281-2294.

[14] Dent RA, Cescon DW, Bachelot T, et al. TROPION-Breast02: Datopotamab deruxtecan for locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. Future Oncol. 2023,19(35):2349-2359.

[15] Schmid P, Antunes De Melo e Oliveira A.M. ,O'Shaughnessy J, et al. TROPION-Breast05: Phase (Ph) III study of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) ± durvalumab (D) vs chemotherapy (CT) + pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with PD-L1+ locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC).2024 ESMO 261TiP.

[16] Schmid P, Wysocki P, Ma. C, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): Updated results from BEGONIA, a phase Ib/II study. 2023 ESMO 379MO.

[17] Bardia A, Pusztai L, Albain K, et al. TROPION-Breast03: a randomized phase III global trial of datopotamab deruxtecan ± durvalumab in patients with triple-negative breast cancer and residual invasive disease at surgical resection after neoadjuvant therapy. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241248336.

[18] Loibl S, Tolaney S, Schmid P, et al. TROPION-Breast04: A phase 3 study of neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab followed by adjuvant durvalumab vs standard of care in treatment-naive early-stage triple negative and HR-low/HER2–breast cancer. 2024 ESMO 159TiP.

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