错配成立（MMR）舛错可导致结构性错配成立舛错（CMMRD）笼统征和林奇笼统征（LS）。这两种遗传性疾病与多种肿瘤类型关连，其中包括多样脑肿瘤。时时，与林奇笼统征关连的肿瘤在成东说念主中更为常见，在儿童中很少发生。在CMMRD笼统征和1型神经纤维瘤病（NF1）中，牛奶咖啡斑（CALMs）的特征较为相似，这往往给CMMRD笼统征的会诊带来繁重。

缱绻者在两年时刻内（2021年6月至2023年6月），从香港大学深圳病院（4例）和香港儿童病院（1例）阐明了5例佩带错配成立（MMR）基因胚系突变且患有肿瘤的患者。缱绻者归来了这些患者的临床特征，并与文件中的详确态状进行了对比。在4例患有CMMRD笼统征的患者中，2例患有髓母细胞瘤，1例患有初级胶质瘤，1例患有韧带样纤维瘤病。唯独1例LS患者在10岁时被会诊出患有髓母细胞瘤。就CMMRD笼统征患者的基因突变情况而言，2例存在MSH6基因突变（其中1例为更生突变），1例患者存在MLH1基因突变，另1例患者未检测到已知的基因突变。LS患者存在MSH2基因突变。4例CMMRD笼统征患者中的3例（75%）以及1例LS患者有恶性肿瘤家眷史。当今，导致CMMRD笼统征和LS的MMR基因更生突变的发源和机制仍不解确。在本缱绻中，4例CMMRD笼统征患者自出身起就有CALMs，但在肿瘤发生前未进行进一步随访或临床监测。缱绻者总结了几种CALM关连遗传笼统征，并细心强调了它们在临床特征方面的各异。这有助于分裂不同类型的CALM关连遗传性笼统征，有助于减少会诊延误。

越过半数的CMMRD笼统征和LS患者并无癌症家眷史；因此，即便家眷史呈阴性，也不成遗弃罹患CMMRD笼统征和LS的可能性。当更生儿出现牛奶咖啡斑（这是遗传性笼统征的典型特征）时，更好的会诊法子是进行基因检测，以便尽早遗弃关连风险。是以，诈欺胚系基因检测，并连结临床表型不雅察，关于确诊由MMR基因突变激发的癌症易理性笼统征至关遑急。

缱绻布景

CMMRD笼统征和LS均为遗传性癌症笼统征，由MMR基因的胚系突变所致。这两种病症在基因突变、遗传模式、癌症易理性、肿瘤谱及良性进展等诸多方面存在各异，但非典型病例存在相似之处。与CMMRD笼统征关连的恶性肿瘤时时在儿童期出现。脑瘤，尤其是神经胶质瘤较为常见；不外，其他脑瘤，如髓母细胞瘤则较为萧瑟。患有LS的个体时时在40岁之前不会患癌。LS的符号性肿瘤部分取决于潜在突变及性别，在儿童期发病极为萧瑟。

病例展示

本综述共纳入了5例佩带MMR胚系突变且患有肿瘤的患者。这5例患者中，2例为女性，3例为男性。2021年6月至2023年6月时候，4例患者在香港大学深圳病院确诊，1例在香港儿童病院确诊。表1从确诊年齿、初次患肿瘤年齿、肿瘤类型、相应基因突变、临床表型及家眷史等方面，总结了这5例患者的主要临床特征。CMMRD笼统征患者的平均年齿为6岁（规模为2至11.75岁）。悉数患者自出身起就有牛奶咖啡斑（CALMs）。患者初次出现肿瘤的平均年齿为4.77岁（规模为1个月至10.75岁），其中3例（75%）患者在10岁前出现肿瘤。可是，CMMRD笼统征导致的遗传易理性会诊平均年齿为5.38岁（规模为2个月至11.58岁），往往要比及肿瘤出现后才得以确诊。1例无CALMs的LS患者初次出现肿瘤时10岁，确诊LS时13岁。在4例CMMRD笼统征患者中，3例患有脑瘤，其中2例为髓母细胞瘤（1例在初次确诊肿瘤1年后出现骨软骨瘤，另1例患有初级别恶性胶质瘤[多形性黄色星形细胞瘤（PXA）样]），1例患有手腕部韧带样纤维瘤病，同期还患有肺动脉褊狭和一度房室传导遏制。该例LS患者并发髓母细胞瘤。

表1

在基因突变方面，CMMRD笼统征患者中，2例存在MSH6突变（其中1例为更生突变），1例存在MLH1突变，还有1例未进行检测。LS患者存在MSH2突变。4例CMMRD笼统征患者中有3例（75%）以及那1例LS患者，其恶性肿瘤家眷史呈阳性。在LS患者家眷的以前四代东说念主中，有12例患恶性肿瘤，共不雅察到七种不同类型的肿瘤。其中结直肠癌3例、鼻咽癌3例、脑瘤3例（包括1例成东说念主大脑肿瘤、1例年青成东说念主胶质瘤和1例儿童髓母细胞瘤）、胃癌1例、肝癌1例以及乳腺癌1例。

讨 论

MMR基因胚系突变可能激发多种遗传性癌症笼统征，包括CMMRD笼统征、LS以特殊他病症。当今已知有四种与临床关连的MMR基因，即MSH2、MSH6、MLH1和PMS2 。CMMRD笼统征由双等位基因致病性胚系突变所致，以常染色体隐性神态遗传；而LS是一种由单等位基因胚系突变引起的常染色体显性疾病。在CMMRD笼统征家眷中，PMS2突变的发生率越过60%，MSH6突变发生率为20 - 30%，MLH1和MSH2突变发生率为10 - 20%。相背，LS突变的踱步情况则相背，MLH1变异占40%，MSH2变异占30%，MSH6变异占20%，PMS2变异占10%。在绝大大皆情况下，CMMRD笼统征从父母遗传而来，MMR基因的更生变异较为萧瑟。

本缱绻的病例1患有由MSH6基因更生致病性突变导致的CMMRD笼统征，这种情况并不常见。在以前几年中，固然对更生突变伸开了粗犷缱绻，但关于CMMRD笼统征中MMR基因更生突变的发源和发病机制，咱们所知甚少。由于MMR基因可能存在嵌合突变，CMMRD笼统征是一种复杂的遗传性癌症笼统征。应进一步开展缱绻，以细则该患者的母亲是否因MSH6基因的组织嵌合突变而佩带MMR致病性突变。

不同的突变基因往往与不同的肿瘤关连。初次患肿瘤的年齿也有所不同。在CMMRD笼统征患者中，平均而言，佩带PMS2突变的患者初次患肿瘤的年齿为10岁，佩带MSH6突变的患者为7.5岁，佩带MLH1/MSH2突变的患者为8岁。与佩带MSH6、MLH1和MSH2突变的患者比较，佩带PMS2突变的患者患脑瘤、结直肠癌和子宫内膜癌的几率更高，而患血液系统恶性肿瘤的几率则低于佩带MSH6、MLH1和MSH2突变的患者。关于患有LS的个体，结直肠癌和子宫内膜癌较为常见，尤其是佩带MSH2和MLH1突变的患者。

CMMRD笼统征是一种儿童期癌症易感笼统征，初次肿瘤发病时时在人命的第一个十年。平均发病年齿为7.5岁（规模为0.4 - 39岁），但它也有外显率较低的表型，具有这种表型的患者可能直到40岁才患癌。CMMRD笼统征患者在儿童期最常见的肿瘤是脑瘤，其中神经胶质瘤是与CMMRD笼统征关连的最常见脑瘤类型。其他脑瘤，如髓母细胞瘤，仅有偶尔报说念，这些脑瘤的临床特征、组织病理学进展和分子遗传学特征仍有待明确。

与LS关连的肿瘤，如直肠癌，可发生在年青成年东说念主及成年患者身上。LS是一种成年期癌症易感笼统征，初次患癌时时在40 - 50岁之间。LS关连肿瘤谱很广，常见类型是发生在不同部位的癌，如结肠、直肠、子宫、小肠、输尿管、肾盂、胆说念、胃和膀胱。患有LS的儿童中，血液系统恶性肿瘤、淋巴瘤、脑瘤和胃肠说念肿瘤较为常见。原发性脑瘤是LS的萧瑟特征，忖度终身发病风险为1% - 6%。关于LS患者而言，在儿童期或后生期被会诊出患有髓母细胞瘤的情况更为萧瑟（表2）。在本缱绻中，病例3在10岁时被会诊为髓母细胞瘤，是当今报说念的少量数病例之一。病例4被会诊为多形性黄色星形细胞瘤（PXA），病例5被会诊为右手腕韧带样纤维瘤病，这两种情况在CMMRD笼统征中皆极为萧瑟。需要更多缱绻来证实这些肿瘤与MMR基因突变之间的关联。

表2

患有CMMRD笼统征的患者在一世中可能罹患不啻一种肿瘤。近期缱绻标明，18岁时的积存患癌率达90%。病例1在确诊髓母细胞瘤1年后出现骨软骨瘤。尽管骨软骨瘤属于非恶性肿瘤，但在相对较短时刻内出现第二种肿瘤，临床大夫也应赐与深爱，这凸显了对CMMRD笼统征患者进行肿瘤监测的遑急性。Tabori等东说念主推选以下CMMRD监测决议：自出身起每6个月进行一次血老例查验；1岁起每6个月进行一次腹部超声查验；确诊后每6个月进行一次临床查验和脑部磁共振成像（MRI）；6岁起每年进行一次全身MRI和回结肠镜查验；8岁起每年进行一次食管胃十二指肠镜查验（EGD）；20岁起每年进行妇科查验、经阴说念超声查验、子宫内膜吸取活检、尿细胞学查验及试纸检测。Stoffel等东说念主提倡，患有LS的患者应每1 - 2年进行一次结肠镜查验；25 - 30岁起每年进行一次尿液分析；30 - 35岁起每1 - 2年进行一次子宫内膜活检；40岁起每3 - 5年进行一次EGD查验。

在本缱绻中，4名CMMRD笼统征患者自出身起就有牛奶咖啡斑，但直到确诊肿瘤时，他们才被识别出患有遗传性笼统征。他们大多在10岁前出现首个肿瘤，CMMRD笼统征的平均会诊蔓延时刻为5.38年。1例韧带样纤维瘤患者因家眷癌症病史，在出死后2个月就得回会诊，并通过基因检测确诊。可是，在1名LS患者中，首个肿瘤在10岁时出现，由于家眷病史呈阳性，3年后通过基因检测确诊为LS，因此，该患者CMMRD笼统征的会诊蔓延了13年。

大大皆CMMRD笼统征患者有牛奶咖啡斑、蒙古斑以及不同进度的色素千里着；可是，大皆CMMRD笼统征患者在出身时并未被识别出来。本色上，直到首个肿瘤出现他们才被发现患病。因此，赞成临床大夫对不同牛奶咖啡斑形式及遗传笼统征的辨别会诊意志相称遑急。

由于NF1是伴有CALMs的最常见疾病，且CMMRD笼统征患者的CALMs、腋窝雀斑和腹股沟绒毛样皮肤进展与NF1相似，这些疾病的会诊很容易期侮。关于LS患者，首个肿瘤时时在成年期出现，且患者很少有良性皮肤进展，这往往导致会诊的万古刻延误。莫得癌症家眷史也会导致会诊蔓延。CMMRD笼统征和LS均为肿瘤易感笼统征，但部分患者可能终身不患肿瘤。张等东说念主对1120名儿童和青少年进行了基因测序，发现58名患者存在肿瘤易感突变，其中35名（60%）无癌症家眷史。因此，若是先证者家眷中莫得其他肿瘤患者，时时不会洽商进行胚系基因检测，会诊可能会蔓延到肿瘤发生。

此外，CMMRD笼统征并壅塞易会诊。直到2021年，国外共鸣职责组的众人才初次制定了CMMRD笼统征的七条会诊圭表。在这七条会诊圭表中，四条可动作CMMRD笼统征的有劲根据，三条为中等进度根据。这些圭表由三个部分组成：（I）MMR胚系检测成果；（II）辅助查验；（III）临床进展。鉴于基因检测可能无法提供有用信息，辅助查验和临床进展存助于确诊。辅助查验法子包括非肿瘤组织的免疫组化（IHC）、胚系微卫星不结实性（MSI）检测、甲基化试剂耐受性与体外MSI检测衔接结、体外成立磨练，以及通过下一代测序（NGS）检测组织中低水平的MSI。在本缱绻的病例4中，未进行胚系基因检测，但通过免疫组化检测到恶性肿瘤旁平常组织中MSH6卵白缺失。CMMRD笼统征的临床会诊可基于一级支属中多发性CALMs、胶质瘤和LS （MSH6致病性胚系突变）的临床进展。

为了借助CALM的形式特征，便捷对多样可能伴发肿瘤的遗传性笼统征进行辨别会诊，缱绻者总结了几种与CALM关连的常见遗传性笼统征，并对关连基因、肿瘤、CALM形式特征及发病率进行了对比（表3、图1）。CALM时时在出身时或婴儿早期出现。孤单性CALM在普通东说念主群中较为常见，而多发性CALM则与多种遗传性笼统征关连。NF1是最为东说念主熟知的一种癌症易感笼统征，由NF1肿瘤扼制基因的功能缺失性突变所致。其特征是CALM，这些CALM色素均匀，鸿沟平滑，形似加利福尼亚海岸线轮廓。多发性CALM（≥6个，直径大于15毫米）教唆可能患有NF1。NF2的发病率远低于NF1，且很少与CALM关连。NF2中的CALM时时鸿沟澄莹、扁平、有色素千里着，且往往是单个出现，不太显著。与NF1中的CALM不同，CMMRD笼统征中的CALM边际往往不纪律或呈锯齿状，而且患者时时还伴有不同进度色素千里着的蒙古斑。

表3

图1

McCune - Albright笼统征是一种极为萧瑟的病症。该笼统征的典型三联征包括色素千里着性皮肤斑块，其形式学踱步特有，鸿沟宽大且呈锯齿状，肖似缅因州的海岸线，况兼这些斑块很少逾越身段中线。与NF1基因突变关连的Watson笼统征通常萧瑟。Watson笼统征中的CALMs与NF1中的CALMs特征相似，也可能出现神经纤维瘤。诸如肺动脉褊狭、能力发育舒缓及身段矮小等临床进展，可能会提醒临床大夫洽商该笼统征。Bloom笼统征通常萧瑟，其皮肤病变的脾气是显露于阳光下后出现皮疹，皮肤斑块脸色相较于周围区域或深或浅。LEOPARD笼统征，又称多发性雀斑样痣笼统征，是一种相称萧瑟的遗传性疾病。该笼统征最常见的特征是雀斑样痣，进展为皮肤上富余踱步的多个圆形或卵形棕玄色黑点。上述七种遗传性笼统征均有特定的基因变异，关连肿瘤也各有不同。将不同肿瘤、特定基因变异与CALMs的不同形式特征衔接结，更易于对遗传性笼统征作念出正确会诊。

CMMRD笼统征和LS分别被觉得是儿童期和成年期易患癌症的笼统征。可是，这两种笼统征可能在各个年齿段出现，况兼与多种癌症或其他良性进展存关。良性色素千里着性皮肤病变可能会导致CMMRD笼统征与NF1相期侮。越过半数的遗传性笼统征患者可能莫得这些笼统征的家眷史，而且临床大夫可能不了解与CMMRD笼统征关连的CALMs，这可能会导致遗传性笼统征的会诊蔓延或漏诊。与CMMRD笼统征关连的CALMs与其他遗传性笼统征（如NF1）的皮肤进展存所不同。关于由MMR基因突变引起的癌症易感笼统征的会诊，笼统胚系基因检测、辅助查验和临床表型是很遑急的。

参考文件：

Li CY足球能看水位的app, Liu AP, Mo S, Ambe PC, Chen JL, Chan GC. Germline mismatch repair gene mutations in children with tumors: a case series from two centers. Transl Pediatr. 2024 Oct 1;13(10):1810-1819. doi: 10.21037/tp-24-343. Epub 2024 Oct 28. PMID: 39524392; PMCID: PMC11543129.